Redigerer Vemurafenib

{{Drugbox
| IUPAC_name = ''N''-(3-{[5-(4-chlorophenyl)-1''H''-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]carbonyl}-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamide
| verifiedrevid = 432742697
| image = Vemurafenib structure.svg
| image2 = Vemurafenib ball-and-stick model.png
| width = 230

<!--Clinical data-->
| tradename = Zelboraf
| licence_EU = Zelboraf
| licence_US = Vemurafenib
| pregnancy_AU = D
| pregnancy_US = D
| legal_AU = S4
| legal_CA = Rx-only
| legal_UK = POM
| legal_US = Rx-only
| routes_of_administration = Oral
| Drugs.com = {{Drugs.com|monograph|vemurafenib}}
| MedlinePlus = a612009

<!--Identifiers-->
| IUPHAR_ligand = 5893
| CAS_number = 918504-65-1
| ATC_prefix = L01
| ATC_suffix = XE15
| PubChem = 42611257
| ChemSpiderID_Ref = {{chemspidercite|correct|chemspider}}
| ChemSpiderID = 24747352
| KEGG_Ref = {{keggcite|correct|kegg}}
| KEGG = D09996
| ChEMBL = 1229517
| UNII = 207SMY3FQT
| synonyms = PLX4032, RG7204, RO5185426

<!--Chemical data-->
| C=23 | H=18 | Cl=1 | F=2 | N=3 | O=3 | S=1 
| molecular_weight = 489.92 g/mol
| smiles = CCCS(=O)(=O)Nc1ccc(F)c(c1F)C(=O)c2c[nH]c3c2cc(cn3)c4ccc(Cl)cc4
| StdInChI_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}
| StdInChI = 1S/C23H18ClF2N3O3S/c1-2-9-33(31,32)29-19-8-7-18(25)20(21(19)26)22(30)17-12-28-23-16(17)10-14(11-27-23)13-3-5-15(24)6-4-13/h3-8,10-12,29H,2,9H2,1H3,(H,27,28)
| StdInChIKey_Ref = {{stdinchicite|correct|chemspider}}
| StdInChIKey = GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N
}}

'''Vemurafenib''' ([[International Nonproprietary Name|INN]], markedsført som '''Zelboraf''') er en [[BRAF (gen)|B-Raf]] [[Enzym#Enzymhemmere|enzymhemmer]] som ble utviklet av [[Plexxikon]] (nå en del av Daiichi-Sankyo) og [[Genentech]] for behandling av sent stadium av [[malignt melanom]].<ref name="pmid20823850">{{PDB|3OG7}}; {{cite journal  |vauthors=Bollag G, Hirth P, Tsai J, Zhang J, Ibrahim PN, Cho H, Spevak W, Zhang C, Zhang Y, Habets G, etal | title = Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma | journal = Nature | volume = 467| issue = 7315| pages = 596–599|date=September 2010 | pmid = 20823850 | doi = 10.1038/nature09454 | pmc = 2948082}}</ref> Navnet "vemurafenib" kommer fra [[V600E|'''V'''600'''E''']] '''mu'''tert B'''RAF''' inhibitor (hemmer).

==Godkjenninger==
Vemurafenib fikk godkjenning av [[FDA]] for behandling av sen-stadium av malingt melanom 17. august 2011,<ref>{{cite press release |url=http://www.gene.com/gene/news/press-releases/display.do?method=detail&id=13567 |title=FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer |publisher=Genentech |accessdate=2011-08-17}}</ref>.<ref name="pmid23060265">{{cite journal | author = Bollag G, Tsai J, Zhang J, Zhang C, Ibrahim P, Nolop K, Hirth P | title = Vemurafenib: the first drug approved for BRAF-mutant cancer | journal = Nat Rev Drug Discov | volume = 11 | issue = 11 | pages = 873–86 |date=November 2012 | pmid = 23060265 | doi = 10.1038/nrd3847 }}</ref>  Vermurafenib ble godkjent av [[Health Canada]] 15. februar 2012<ref>[http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drug-med/nd_ad_2012_zelboraf_148693-eng.php Notice of Decision for ZELBORAF] {{Wayback|url=http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drug-med/nd_ad_2012_zelboraf_148693-eng.php |date=20120502011736 }}</ref>, og 20. februar 2012 godkjente [[Europakommisjonen]] vemurafenib som monoterapibehandling av voksne pasienter som har BRAF [[V600E]] [[mutasjon]] og er inoperable med metastatisk malignt melanom, den mest aggressive formen for hudkreft.<ref>{{cite web | title = First Personalized Cancer Medicine Allows Patients with Deadly Form of Metastatic Melanoma to Live Significantly Longer | url = http://oncozine.com/profiles/blogs/first-personalized-cancer-medicine-allows-patients-deadly-form-of | author = Hofland P | work = Onco'Zine | publisher = The International Cancer Network | date = 20. februar 2012 | url-status = dead | archiveurl = https://web.archive.org/web/20120411134824/http://oncozine.com/profiles/blogs/first-personalized-cancer-medicine-allows-patients-deadly-form-of | archivedate = 2012-04-11 | tittel = Arkivert kopi | besøksdato = 2013-02-18 | arkivurl = https://web.archive.org/web/20120411134824/http://oncozine.com/profiles/blogs/first-personalized-cancer-medicine-allows-patients-deadly-form-of | arkivdato = 2012-04-11 | url-status=død }} {{Kilde www |url=http://oncozine.com/profiles/blogs/first-personalized-cancer-medicine-allows-patients-deadly-form-of |tittel=Arkivert kopi |besøksdato=2015-12-26 |arkiv-dato=2012-04-11 |arkiv-url=https://web.archive.org/web/20120411134824/http://oncozine.com/profiles/blogs/first-personalized-cancer-medicine-allows-patients-deadly-form-of |url-status=yes }}</ref>

== Hvordan vemurafenib virker ==
Det har vist seg at vemurafenib forårsaker [[apoptose|programmert celledød]] i [[malignt melanom]] cellelinjer.<ref name="pmid18458053">{{cite journal | author = Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C | title = BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells | journal = Mol. Cancer Res. | volume = 6 | issue = 5 | pages = 751–9 |date=mai 2008 | pmid = 18458053 | doi = 10.1158/1541-7786.MCR-07-2001 | url =  }}</ref> Vemurafenib avbryter B-Raf/MEK trinnet i [[MAPK/ERK-signaltransduksjonsveien]] − hvis B-Raf har den vanlige V600E mutasjonen.

Vemurafenib virker bare hos melanom-pasienter som har en V600E BRAF mutert kreft (det vil si at [[aminosyre]]n som har posisjonsnummer 600 på B-Raf proteinet, altså at det normale [[valin]] er byttet ut med [[glutaminsyre]]).<ref>{{cite journal | author = Maverakis E, Cornelius LA, Bowen GM, Phan T, Patel FB, Fitzmaurice S, He Y, Burrall B, Duong C, Kloxin AM, Sultani H, Wilken R, Martinez SR, Patel F | title = Metastatic melanoma - a review of current and future treatment options | journal = Acta Derm Venereol | volume = 95 | issue = 5 | pages = 516-524 | year = 2015 | pmid = 25520039 | doi = 10.2340/00015555-2035}}</ref> Om lag 60% av melanompasientene har denne mutasjonen. Vemurafenib har også effekt mot den mer sjeldne BRAF V600K mutasjonen. Melanomceller uten disse mutasjonene blir ikke hemmet i signaltransduksjonsveien ved å bruke vemurafenib, men paradoksalt vil medikamentet stimulere normal BRAF og kan fremme tumorvekst i slike tilfeller.<ref name="pmid20130576">{{cite journal | author = Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S | title = RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth | journal = Nature | volume = 464| issue = 7287| pages = 431–5|date=februar 2010 | pmid = 20130576 | doi = 10.1038/nature08833 | url =  }}</ref><ref name="pmid20149136">{{cite journal | author = Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M | title = PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells | journal = Pigment Cell Melanoma Res | volume = 23| issue = 2| pages = 190–200|date=februar 2010 | pmid = 20149136 | doi = 10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x | url = | pmc = 2848976 }}</ref>

===Resistens===
Tre mekanismer for resistens mot vemurafenib (som dekker 40% av tilfellene) har blitt oppdaget:
* Kreftcellene begynner å overprodusere et overflateprotein [[PDGFRB]] som hjelper til å lage en alternativ overlevelse for cellen.
* Et annet onkogen som kalles [[Neuroblastoma RAS viral oncogene homolog|NRAS]] muterer og reaktiverer normal overlevelse for BRAF.<ref name="pmid21107323">{{cite journal | author = Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS | title = Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation | journal = Nature | volume = 468| issue = 7326| pages = 973–977|date=November 2010 | pmid = 21107323 | doi = 10.1038/nature09626 | laysummary = http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/researchers-uncover-drug-resistance-mechanisms-in-braf-melanoma/81244289/ | laysource = Genetic Engineering & Biotechnology News | pmc = 3143360 }}</ref>
* Stromal cellesekresjon av hepatocytisk vekstfaktor (HGF).<ref name="pmid22763439">{{cite journal | author = Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, Davis A, Mongare MM, Gould J, Frederick DT, Cooper ZA, Chapman PB, Solit DB, Ribas A, Lo RS, Flaherty KT, Ogino S, Wargo JA, Golub TR | title = Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors through HGF secretion | url = https://archive.org/details/sim_nature-uk_2012-07-26_487_7408/page/n114 | journal = Nature | volume = 487 | issue = 7408 | pages = 500–4 |date=juli 2012 | pmid = 22763439 | doi = 10.1038/nature11183 }}</ref><ref name="pmid22763448">{{cite journal | author = Wilson TR, Fridlyand J, Yan Y, Penuel E, Burton L, Chan E, Peng J, Lin E, Wang Y, Sosman J, Ribas A, Li J, Moffat J, Sutherlin DP, Koeppen H, Merchant M, Neve R, Settleman J. | title = Widespread potential for growth-factor-driven resistance to anticancer kinase inhibitors. | journal = Nature | volume = 487 | issue = 7408 | pages = 505–9 |date=juli 2012 | pmid = 22763448 | doi = 10.1038/nature11249 }}</ref>

== Kliniske studier ==
I en fase 1 med kliniske studier var vemurafenib (da kjent som PLX4032) i stand til å redusere antall kreftceller i over halvdelen av en gruppe på 16 pasienter med avansert melanom, og gruppen som ble behandlet hadde økt median overlevelse med 6 måneder i forhold til kontrollgruppen.<ref>{{cite news | url = http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/8076743.stm | title=Drug hope for advanced melanoma | publisher=BBC News | accessdate=2009-06-07 | date=2009-06-02}}</ref><ref name="urlTarget Cancer - A Roller Coaster Chase for a Cure - Series - NYTimes.com">{{cite news | url = http://www.nytimes.com/2010/02/22/health/research/22trial.html | title = A Roller Coaster Chase for a Cure | author = Harmon, Amy | date = 2010-02-21 | work = [[The New York Times]] }}</ref><ref name="pmid20019269">{{cite journal | author = Garber K | title = Melanoma drug vindicates targeted approach | journal = Science | volume = 326 | issue = 5960 | pages = 1619 |date=desember 2009 | pmid = 20019269 | doi = 10.1126/science.326.5960.1619 | url =  }}</ref><ref name="urlPhase I study of PLX4032: Proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer. - ASCO">{{cite web | url = http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=65&abstractID=34909 | title = Phase I study of PLX4032: Proof of concept for V600E BRAF mutation as a therapeutic target in human cancer | author = Flaherty K | work = 2009 ASCO Annual Meeting Abstract, J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 9000) | publisher =  | accessdate = 2015-12-26 | archiveurl = https://web.archive.org/web/20130127201543/http://www.asco.org/ascov2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=65&abstractID=34909 | url-status = dead }} {{Kilde www |url=http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=65&abstractID=34909 |tittel=Arkivert kopi |besøksdato=2015-12-26 |arkiv-dato=2013-01-27 |arkiv-url=https://web.archive.org/web/20130127201543/http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=65&abstractID=34909 |url-status=yes }}</ref> I en annen fase 1 studie med pasienter som hadde V600E mutasjonen i B-Raf, viste rundt 80% en delvis eller fullstendig regresjon. Men regresjonen varte bare fra 2 til 18 måneder.<ref name="pmid20818844">{{cite journal | author = Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB | title = Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma | journal = N. Engl. J. Med. | volume = 363 | issue = 9 | pages = 809–19 |date=August 2010 | pmid = 20818844 | doi = 10.1056/NEJMoa1002011 | laysummary = http://pipeline.corante.com/archives/2010/09/09/plx4032_the_good_news_and_the_bad_news.php | laysource = Corante: In the Pipeline }}</ref>

I begynnelsen av 2010 var det en klinisk undersøkelse, fase 1,<ref name=P1ST>{{cite web | url = http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00405587 | title = Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors | publisher = ClinicalTrials.gov  }}</ref> for solide svulster (inkludert [[tarmkreft|kolorektal kreft]]), og en klinisk undersøkelse, fase 2 studie for metastatisk malignt melanom, pågikk,<ref name=P2MM>{{cite web | url = http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00949702 | title = A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma | date = 2010-02-15 | publisher = ClinicalTrials.gov }}</ref> og en fase 3 studie (med [[dacarbazin]]) hos pasienter med tidligere ubehandlet metastatisk melanom viste en forbedret progresjonsfri overlevelse.<ref name="PLX4032_phase_3_trial">{{cite press release | url = http://www.plexxikon.com/view.cfm/74/Press-Releases | title = Plexxikon Announces First Patient Dosed in Phase 3 Trial of PLX4032 (RG7204) for Metastatic Melanoma | date = 2010-01-08 | publisher = Plexxiko | accessdate = 2015-12-26 | archivedate = 2020-12-01 | archiveurl = https://web.archive.org/web/20201201091352/https://www.plexxikon.com/view.cfm/74/Press-Releases }}</ref>

I juni 2011 ble det rapportert positive resultater fra en studie av fase 3 BRIM3 BRAF-mutert melanom.<ref name=BRIM3-1>{{cite news |url=http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/plexxikon-and-roche-report-positive-data-from-phase-iii-braf-mutation-melanoma-study/81245246/ |title=Plexxikon and Roche Report Positive Data from Phase III BRAF Mutation Melanoma Study |date=6. juni 2011 }}</ref> BRIM3 undersøkelsen rapporterte gode oppdaterte resultater i 2012.<ref name=ASCO2012>{{cite web |url=http://www.cancertherapyadvisor.com/asco-2012/vemurafenib-improves-overall-survival-in-patients-with-metastatic-melanoma/article/244197/# |title=Vemurafenib Improves Overall Survival in Patients with Metastatic Melanoma |url-status=yes }}</ref>

Ytterligere studier er planlagt inkludert i en undersøkelse hvor vemurafenib vil gis samtidig med [[GDC-0973]] ([[Cobimetinib]]), en [[MEKhemmer]].<ref name=BRIM3-1/>  Etter de gode resultatene i 2014 er kombinasjonen sendt til [[Europakommisjonen]] og FDA for markedsføringstillatelse.<ref>[http://www.exelixis.com/pipeline/GDC_0973_xl518 Cobimetinib at exelixis.com] {{Wayback|url=http://www.exelixis.com/pipeline/GDC_0973_xl518 |date=20150204043254 }}</ref>

I januar 2015 er det forsøksresultater fra bruk av vemurafenib i kombinasjon med [[dabrafenib]] og [[trametinib]] for metastatisk malignt melanom.<ref>{{cite web |url=http://www.oncotherapynetwork.com/melanoma/mek-braf-inhibitor-combo-reduces-death-melanoma |title=MEK/BRAF Inhibitor Combo Reduces Death by One-Third in Melanoma |year=2015 |accessdate=2015-12-26 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20151227113700/http://www.oncotherapynetwork.com/melanoma/mek-braf-inhibitor-combo-reduces-death-melanoma |url-status=dead }} {{Kilde www |url=http://www.oncotherapynetwork.com/melanoma/mek-braf-inhibitor-combo-reduces-death-melanoma |tittel=Arkivert kopi |besøksdato=2015-12-26 |arkiv-dato=2015-12-27 |arkiv-url=https://web.archive.org/web/20151227113700/http://www.oncotherapynetwork.com/melanoma/mek-braf-inhibitor-combo-reduces-death-melanoma |url-status=yes }}</ref>

===Bivirkninger===
Ved den høyeste tolererte dosen på 960&nbsp;mg to ganger daglig fikk 31% av pasientene hudlesjoner som kunne trenge kirurgisk inngrep.<ref name="pmid20823850"/> BRIM-2 studien undersøkte 132 pasienter, og de vanligste bivirkningene var [[artralgi]] hos 58% av pasientene, hudutslett hos 52%, og fotosentivitet (lysfølsomhet) hos 52%. For å kunne håndtere bivirkningene var det nødvendig å justere dosen hos 45% av pasientene. Median daglig dose var 1750&nbsp;mg, noe som er 91% av den høyeste tolererte dosen.<ref>{{cite journal |title=BRIM-2 Upholds Benefits Emerging with Vemurafenib in Melanoma |journal=Oncology & Biotech News |volume=5 |issue=7 |date=juli 2011 |url=http://www.onclive.com/publications/obtn/2011/july-2011/BRIM-2-Upholds-Benefits-Emerging-with-Vemurafenib-in-Melanoma |accessdate=2015-12-26 |archivedate=2018-07-31 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20180731153805/https://www.onclive.com/publications/obtn/2011/july-2011/brim-2-upholds-benefits-emerging-with-vemurafenib-in-melanoma }}</ref>
{{-}}

== Referanser ==
<references />

{{Helsenotis}}
{{Autoritetsdata}}

[[Kategori:Legemidler]]
[[Kategori:Tyrosin kinase hemmere]]
[[Kategori:B-Raf hemmere]]
[[Kategori:Kreftbehandling]]
[[Kategori:ATC L01X]]