Redigerer Plasmodium malariae

{{refforbedre|dato=2024-01}}
'''''Plasmodium malariae''''' er en parasittisk [[Protozo|protoso]] som forårsaker malaria hos mennesker. Det er en av flere arter av ''Plasmodium-'' [[Parasittisme|parasitter]] som infiserer andre organismer og er patogene, dessuten ''[[Plasmodium falciparum]]'' og ''Plasmodium vivax'', som samlet er ansvarlig for de fleste [[malaria]] infeksjoner. Denne er funnet i store deler av verden og forårsaker såkalt «godartet malaria», som er mindre farlig enn sykdom som produseres av ''P. falciparum'' eller ''P. vivax''. Symptomene inkluderer [[feber]] som gjentales med omtrent tre dagers mellomrom - en kvartær feber eller ''quartan malaria'' - lenger enn to dagers (tertiære) mellomrom til den andre malariaparasitten.

== Historie ==
Malaria har vært kjent siden den greske og romerske sivilisasjonen for over {{formatnum:2000}} år siden, med forskjellige mønstre av feber beskrevet av de tidlige grekerne.<ref name="Collins">{{Cite journal|title=Plasmodium malariae: parasite and disease|journal=Clinical Microbiology Reviews|volume=20|issue=4|pages=579–92|date=oktober 2007|pmid=17934075|pmc=2176047|doi=10.1128/CMR.00027-07}}</ref> I 1880 oppdaget [[Alphonse Laveran]] at malaria er forårsaket av en parasitt.<ref name="Collins" /> Detaljerte arbeid av [[Camillo Golgi|Golgi]] i 1886 viste at det var en sammenheng mellom parasittens 72-timers livssyklus og kulde- og febermønstre hos pasienten hos noen pasienter.<ref name="Collins" /> En lignende observasjonen ble gjort for parasitter med 48-timers sykluser.<ref name="Collins" /> Golgi konkluderte med at det må være mer enn en art av malaria parasitter som gir disse forskjellige mønstrene av infeksjon. <ref name="Collins" />

== Epidemiologi ==
[[Fil:Relative_incidence_of_Plasmodium_(malaria)_species_by_country_of_origin_for_imported_cases_to_non-endemic_countries.png|venstre|miniatyr|Relativ forekomst av plasmodiumarter etter opprinnelsesland for importerte tilfeller til ikke-endemiske land, viser ''P. malariae'' i gult.<ref name="Tatem2017">{{Cite journal|title=The geography of imported malaria to non-endemic countries: a meta-analysis of nationally reported statistics.|journal=Lancet Infect Dis|volume=17|issue=1|pages=98–107|pmid=27777030|doi=10.1016/S1473-3099(16)30326-7}}</ref>]]
Hvert år får ca. 500 millioner mennesker malaria.<ref name="Madabushi">{{Cite journal|title=Crystallization and preliminary X-ray analysis of the aspartic protease plasmepsin 4 from the malarial parasite Plasmodium malariae|journal=Acta Crystallographica Section F|volume=61|issue=Pt 2|pages=228–31|date=februar 2005|pmid=16511002|pmc=1952262|doi=10.1107/S1744309105001405}}</ref> Av disse vil ca. to millioner dø av sykdommen.<ref name="Westling">{{Cite journal|title=Plasmodium falciparum, P. vivax, and P. malariae: a comparison of the active site properties of plasmepsins cloned and expressed from three different species of the malaria parasite|journal=Experimental Parasitology|volume=87|issue=3|pages=185–93|date=November 1997|pmid=9371083|doi=10.1006/expr.1997.4225}}</ref> Malaria <ref name="Collins"/> forårsaket av fem''Plasmodium'' arter: ''[[Plasmodium falciparum]]'', ''Plasmodium vivax,'' ''Plasmodium ovale curtisi'', ''Plasmodium ovale wallikeri'', ''Plasmodium malariae'' og ''Plasmodium knowlesi''. <ref name="Clemente">{{Cite journal|title=Structure of the aspartic protease plasmepsin 4 from the malarial parasite Plasmodium malariae bound to an allophenylnorstatine-based inhibitor|journal=Acta Crystallographica Section D|volume=62|issue=Pt 3|pages=246–52|date=mars 2006|pmid=16510971|doi=10.1107/S0907444905041260}}</ref> Til enhevr tid anslås at 300 millioner mennesker har minst en av disse ''Plasmodium''-arterene. Derfor er det et stort behov for effektive behandlinger for å redusere dødeligheten og morbiditet. [1]
[[Fil:Geographical_areas_of_malaria_transmission_2014.png|miniatyr|Geografisk område med malariaoverføring]]
''P. malariae'' er den minst undersøkte av de seks arter som smitter mennesker, delvis på grunn av sin lave forekomst og mildere kliniske symptomer sammenlignet med de andre artene. Den er utbredt over hele [[Afrika sør for Sahara]], mye av Sørøst-Asia, Indonesia, på mange av øyene i det vestlige Stillehavet og i områder av Amazonas-bassenget i Sør-Amerika.<ref name="Westling"/> I endemiske regioner varierer forekomsten fra mindre enn 4% til mer enn 20%, <ref name="Bruce">{{Cite journal|title=Characterization and application of multiple genetic markers for Plasmodium malariae|url=https://archive.org/details/sim_parasitology_2007-05_134_5/page/637|journal=Parasitology|volume=134|issue=Pt 5|pages=637–50|date=mai 2007|pmid=17140466|doi=10.1017/S0031182006001958}}</ref> men det finnes bevis for at ''P. malariae'' infeksjoner er svært underrapportert.<ref name="Mohapatra">{{Cite journal|title=Detection & molecular confirmation of a focus of Plasmodium malariae in Arunachal Pradesh, India|journal=The Indian Journal of Medical Research|volume=128|issue=1|pages=52–6|date=juli 2008|pmid=18820359}}</ref>

== Rolle i sykdom ==
''P. malariae'' kan infisere flere arter mygg og kan forårsake malaria hos mennesker.<ref name="Collins"/> ''P. malariae'' kan opprettholdes med svært lave infeksjonsrater blant en spredt og mobil befolkning fordi i motsetning til de andre ''Plasmodium'' parasittene, kan den forbli i en vert i en lengre periode og fortsatt være smittsom for mygg.<ref name="Mohapatra"/>

=== Vektor ===
Vektoren for parasitten som gir smitten til mennesker  er den kvinnelige ''[[Malariamygg|Anopheles]]'' myggen, men mange forskjellige arter har vist seg å overføre parasitten i eksperiment.<ref name="Collins"/> Collins og Jeffrey rapporterer over tretti forskjellige arter, som varierer etter geografisk region.<ref name="Collins" />

=== Inkubasjonstid ===
Informasjon om perioden mellom infeksjon av parasitten og mulig påvisning av parasitten i kroppen for ''''P. malariae-''''malariaviser stor variasjon, ofte er tidsrommet avhengig av stammen av P. malarae. <ref name="Collins"/> Vanligvis ligger forsinkelsen fra 16 til 59 dager.<ref name="Collins" />

=== Infeksjon i mennesket ===
''Plasmodium malariae'' forårsaker en kronisk infeksjon som i noen tilfeller kan vare livet ut. ''P. malariae''-parasiten har flere forskjeller mellom den og de andre ''Plasmodium''-parasittene, en av dem er at maksimale parasittantaller vanligvis er lave sammenlignet med de hos pasienter infisert med ''P. falciparum'' eller ''P. vivax.'' <ref name="Collins"/> Årsaken til dette kan muligens forklares av det lavere antall merozoitter produsert per erytrosyttiske syklus, den lengre 72-timers utviklingssyklusen (i forhold til 48-timers syklus av ''P. vivax'' og ''P. falciparum''), preferansen for utvikling i eldre erytrosyter og den resulterende tidligere utviklingen av immunitet av den menneskelige verten.<ref name="Collins" />En annen definerende egenskap av ''P. malariae'' er at feber manifestasjoner av parasitten er mer moderat i forhold til de av ''P. falciparum'' og ''P. vivax'' og feber viser kvartsperioditet. <ref name="Bruce"/> Sammen med feberangrep og mer generelle kliniske symptomer som kulde og kvalme, har '''tilstedeværelse av ødem og nefrotisk syndrom''' blitt dokumentert med noen ''P. malariae'' infeksjoner. <ref name="Collins" /> Det har blitt foreslått at immunkompleks kan forårsake strukturell glomerulær skade og at nyresykdom kan også oppstå.<ref name="Collins" /> Selv om ''P. malariae'' alene har en lav morbiditet, bidrar det til den totale morbiditeten forårsaket av alle ''Plasmodium''-arter, som manifesteres i forekomst av anemi, lav fødselsrate og redusert motstand mot andre infeksjoner. <ref name="Bruce" />

På grunn av en likhet i utseendet, blir ''P. knowlesi''-infeksjoner ofte feilaktig diagnostisert som ''P. malariae''-infeksjonene. Molekylær analyse er ofte nødvendig for en nøyaktig diagnose. <ref name="Singh2004">{{Cite journal|title=A large focus of naturally acquired Plasmodium knowlesi infections in human beings|journal=Lancet|volume=363|issue=9414|pages=1017–24|date=mars 2004|pmid=15051281|doi=10.1016/S0140-6736(04)15836-4|url=http://ir.unimas.my/2202/1/A%20large%20focus%20of%20naturally%20acquired%20Plasmodium%20knowlesi%20infections%20in%20human%20beings.pdf}}</ref>

=== Diagnostikk ===
Den foretrukne metoden for diagnose av ''P. malariae'' er gjennom undersøkelsen av perifer blodutstryk farget med Giemsa farve. <ref name="Collins"/> PCR-teknikker brukes også ofte til å bekrefte diagnoser og å påvise blandede ''Plasmodium''-infeksjoner. <ref name="Collins" /> Selv med disse teknikkene kan det imidlertid likevel være umulig å skille visse infeksjoner, som  tilfellet i områder i Sør-Amerika hvor mennesker og aper sameksisterer og ''P. malariae'' og ''P. brasilianum'' ikke er lett å skille. <ref name="Collins" />

== Biologi ==
[[Fil:Plasmodium.png|høyre|miniatyr|200x200pk|Som protist er ''Plasmodium'' en eukaryote av fylum Apicomplexa. Disse organismene har mange avvikende egenskaper i forhold til de fleste eukaryoter som rhoptry, micronemer og polaringer nær spissen. ''Plasmodium'' er best kjent for infeksjon hos mennesker som kalles malaria.]]

=== Livssyklus ===
[[Fil:Falciparum-life-cycle-final.jpg|miniatyr|Plasmodium malariae wiki]]
''P. malariae'' er den eneste menneskelige malaria parasitt som forårsaker [[feber]] som gjentas med omtrent tre dagers mellomrom (og derfor føles hver fjerde dag, en kvartær feber), lenger enn de to dagers (''tertiær'') som er opplevd remisjon til de andre malaria parasittene. <ref name="cdc">{{Kilde www|url=https://www.cdc.gov/malaria/biology/parasites/index.htm|tittel=Biology: Malaria (CDC malaria)|arkiv-url=https://web.archive.org/web/20081013123447/http://www.cdc.gov/Malaria/biology/parasites/index.htm|arkivdato=13. oktober 2008|url-status=dead}}</ref>

=== Infeksjon i mennesker ===

==== Leverstadium og blodstadium ====
I leverstadiet produseres mange tusen merozoitter i hver schizont.<ref name="Collins"/> Når merozoittene frigjøres, invaderer de røde boldlegemer og starter erytrocyttsyklusen, hvor parasitten fordøyer hemoglobin for å få aminosyrer for proteinsyntese.<ref name="Westling"/>

Lengden på utviklingen i røde blodlegemer er omtrent 72 timer for ''P. malariae''.<ref name="1.5">{{Kilde www|url=http://www.impact-malaria.com/FR/EPS/Formations_et_cours_internationaux/Formation_de_la_Liverpool_School_LSTMH/cours_liverpool/Unit_1/1_5.html|tittel=Malaria eModule - ASEXUAL ERYTHROCYTIC STAGES|besøksdato=2024-01-28|arkiv-dato=2007-12-22|arkiv-url=https://web.archive.org/web/20071222163324/http://www.impact-malaria.com/FR/EPS/Formations_et_cours_internationaux/Formation_de_la_Liverpool_School_LSTMH/cours_liverpool/Unit_1/1_5.html|url-status=yes}}</ref>

I skizontfasen, etter skizogon splittelse, er det omtrent 6-8 parasittceller i erytrocyttene.<ref name="1.5"/>

Etter erytrocyttsyklusen, som varer i gjennomsnitt 72 timer, frigjøres seks til fjorten merozoitter for å reinvade andre erytrocytter.<ref name="Collins"/> Endelig utvikler noen av merozoittene seg til enten mikro- eller makrogametocytter.<ref name="Collins" /> De to typene gametocytter blir tatt inn i myggen med blod og syklusen gjentas.<ref name="Collins" /> Det finnes ingen dyreverter for ''P. malariae.''

==== Myggstadier ====
I likhet med de andre ''Plasmodium-''parasittene i mennesket, har ''Plasmodium malariae'' forskjellige utviklingssykluser i ''Anopheles-''myggen og i den mennesket.<ref name="Collins"/> Mygg fungerer som hovedvert og mennesket er mellomvert. <ref name="Collins" /> Når ''Anopheles'' mygg tar inn et blodmåltid fra en infisert person, følger gametocytter fra den infiserte personens blod med .<ref name="Collins" /> En prosess som kalles exflagellering av mikrogametocytten skjer og opp til åtte mobile Mikrogameter dannes. <ref name="Collins" />

==== Seksuelt stadium ====
Etter befruktning av en makrogamet dannes en mobil ookinete, som trenger inn i det peritropiske membranet rundt blodmåltidet og flytter seg til den ytre veggen i midttarmen til myggen.<ref name="Collins"/> En oocyste utvikler seg deretter under basalmembranen og etter en periode på to til tre uker produseres en variabel mengde sporozoitter i hver oocyste.<ref name="Collins" /> Antallet sporosoitter som produseres varierer med temperaturen og kan variere fra mange hundre til noen tusen.<ref name="Collins" />Så sprekker oocystene og sporozoitter frigjøres i myggens hemocoel. Sporosoittene blir deretter transportert med sirkulasjonen av hemolymfen til spyttekjertlene, hvor de blir konsentrert i acinalcellene.<ref name="Collins" /> Et lite antall sporozoitter blir innført i spyttkanalen og injisert i huden til mikropredatorens bytte.<ref>{{Cite journal|title=Looking under the skin: the first steps in malarial infection and immunity|journal=Nature Reviews Microbiology|date=2013|volume=11|issue=10|pages=701–712|doi=10.1038/nrmicro3111|pmid=24037451}}</ref> Så følger syklusen i den menneskelige leveren.<ref name="Collins" />

=== Morfologi ===
Ringformer som dannes ved invasjon av merozoitter frigitt fra skizonter i leverfasen er de første stadiene som ses i blodet.<ref name="Collins"/> Ringeformene vokser sakte, men snart fyller en fjerdedel til en tredjedel av den parasitterte cellen.<ref name="Collins" /> Pigmentering øker raskt, og den halvvokste parasitten kan ha fra 30 til 50 helt svart granula.<ref name="Collins" /> Parasiten endrer form etter hvert som den vokser og strekker seg over vertcellen for å danne båndformen.<ref name="Collins" />

== Laboratoriehensyn ==
''P. vivax'' og ''P. ovale'' oppbevart i EDTA i over 30 minutter før blodet strykes ut vil se ut veldig likt som ''P. malariae.'' Da bør laboratoriet gjøre utstryk  umiddelbart efter blodprøven tas.

Mikroskopisk sett blir de parasittiserte [[Røde blodceller|røde blodlegemer]] (erytrosytter) aldri større enn normale og kan til og med se mindre ut. [[Cytoplasma]] er ikke falmet og ingen prikker er synlige på cellens overflate. Matvakuolen er liten og parasitten er kompakt. Celler er sjelden vert for mer enn én parasitt. Båndformer, hvor parasitten danner et tykt bånd tvers over den infiserte cellen, er karakteristiske for denne arten (og noen vil si det er diagnostisk). Store korn av [[Malarial pigment|malaria pigment]] ses ofte hos disse parasittene: mer enn for andre ''Plasmodium''-arter, 8 merozoitter.

== Terapier ==
Manglende oppdagelse av noen ''P. malariae'' infeksjoner har ført til endringer for [[artspesifikk]]e primers og bidratt til utvikling av realtid [[PCR assays|PCR-analyser]]. <ref name="Collins"/> Utviklingen av en slik analyse har inkludert bruk av generiske primers som tar sikte på en svært konservert region av 18S rRNA-gene hos fire  ''Plasmodium''-arter i mennesket.<ref name="Collins" /> Denne analysen ble funnet å være svært spesifikk og følsom. Selv om serologiske tester ikke er spesifikke nok for diagnostiske formål, kan de brukes som epidemiologiske verktøy.<ref name="Collins" /> Immunfluoriserende antistoff (IFA) kan brukes til å måle tilstedeværelsen av antistoffer mot ''P. malariae.'' <ref name="Collins" />Det har oppstått et mønster der en infeksjon av kort varighet forårsaker en raskt svekket immunrespons, men ved reinfeksjon eller oppblomstring, øker IFA-nivået betydelig og forblir til stede i mange måneder eller år. <ref name="Westling"/>

Behovet for å identifisere P. malariae-infeksjon på følger av at den kan ha resistens mot vanlige medisiner. I en studie av Müller-Stöver et al., fant forskerne tre pasienter som var infisert med parasitten etter å ha tatt malariamedisin.<ref name="Muller-Stover">{{Cite journal|title=Plasmodium malariae infection in spite of previous anti-malarial medication|journal=Parasitology Research|volume=102|issue=3|pages=547–50|date=februar 2008|pmid=18060428|doi=10.1007/s00436-007-0804-4}}</ref> Gitt den langsommere før-erytrocytiske utviklingen og lengre inkubasjonsperiode sammenlignet med andre malariaparasitter, antok forskerne at anti-malariamidlene kanskje ikke er effektive nok mot de før-erytrocytiske stadiene av ''P. malariae.''<ref name="Muller-Stover" /> De mente at utvikling videre av P. malariae kan skje når plasmakonsentrasjonene av malariamidlene gradvis synker. Ifølge Dr. William E. Collins fra Center of Disease Control (CDC), er klorokin mest brukt til behandling, og det er ikke funnet bevis for resistens mot dette stoffet. I så fall er det mulig at resultatene fra Müller-Stöver et al. var sjeldne funn.

== Folkehelse, forebygning og vaksiner ==
Matvakuolen er det spesialiserte rommet som bryter ned hemoglobin under parasittens aseksuelle erytrosyttstadium.<ref name="Clemente"/> Det er antydet at effektive medisinske behandlinger kan utvikles mot proteolytiske enzymer i matvakulen. <ref name="Westling"/> I en artikkel publisert i 1997, fokuserte Westling et al. sin oppmerksomhet på aspartic endopeptidase-klassen av enzymer, som bare kalles plasmepsiner. De søkte å karakterisere spesifisiteten for enzymene klonet fra ''P. vivax'' og ''P. malariae.'' Ved hjelp av substratspesifisitetsstudier og inhibitoranalyse ble det funnet at plasmepsinene for ''P. malariae'' og ''P. vivax'' viste mindre spesifisitet enn for ''P. falciparum.'' Dessverre betyr dette at utviklingen av en selektiv inhibitor for ''P. malariae'' kan vise seg mer utfordrende enn utviklingen av en for ''P. falciparum.'' <ref name="Westling" /><ref name="Bruce"/> I en annet forsøk av Bruce et al. [1] presenterte de bevis for at det kan være en regelmessig genetisk utveksling i ''P. malariae''-populasjoner. Seks polymorfe genetiske markører fra ''''P. malariae'''' ble isolert og analysert i 70 prøver av naturlig pådratte ''''P. malariae''''-infeksjoner fra ulike deler av verden. Dataene viste <ref name="Bruce" /> høyt nivå av multi-genotypisk overføring hos mennesker.

Begge disse eksperimentene illustrerer at utvikling av vaksiner vil vise seg å være utfordrende, om ikke umulig. Dr. William Collins tviler på at noen leter etter mulige vaksiner for ''P. malariae'' da han ble spurt <ref name="mCollins">Collins, William. </ref> og kompleksiteten til parasitten kan være forklaring. Han sa at svært få studier er utført med denne parasitten,<ref name="mCollins" /> kanskje som et resultat av dens oppfattede lave morbiditet og forekomst. Collins nevner betydlige hindringer for studier med sjimpanser og aper.<ref name="mCollins" /> Siden det antas at ''Plasmodium brasilianium''-parasitten som smitter søramerikanske aper er en tilpasset form av ''P''. malariae.'','' kan mer forskning med ''P. brasilianium'' bidra verdifull innsikt om ''P. malariae.''

En studie viser at kvartære malariaparasitter lett blir utvekslet mellom mennesker og aper i Latin-Amerika. Dermed kan kvartær malaria anses å være en zoonose <ref>{{Citation|surname1=Albert Lalremruata, Magda Magris, Sarai Vivas-Martínez, Maike Koehler, Meral Esen|periodical=eBioMedicine|title=Natural infection of Plasmodium brasilianum in humans: Man and monkey share quartan malaria parasites in the Venezuelan Amazon|volume=2|issue=9|at=pp.&nbsp;1186–1192|date=September 2015|doi=10.1016/j.ebiom.2015.07.033|pmid=26501116|pmc=4588399}}</ref>

Arbeidet med plasmepsin knyttet til ''P. malariae,'' plasmepsin 4, fortsetter hos professor Ben Dunn og hans forskningsgruppe fra University of Florida og kan gi håp for langsiktig malariakontroll.<ref>Dunn, Ben.</ref>

== Genom ==
I 2017 ble det fulde genomet publisert.<ref name="Rutledge2017">{{Cite journal|title=Plasmodium malariae and P. ovale genomes provide insights into malaria parasite evolution|volume=542|issue=7639|date=februar 2017|pmid=28117441|pmc=5326575|doi=10.1038/nature21038}}</ref> Sekvensene kan nås på geneDB.org og [http://plasmodb.org/ plasmoDB.org].

== Se også ==

* Liste over parasitter (menneskelige) 
* [[Malaria]]
* [[Plasmodium falciparum]]
* Plasmodium vivax
* Plasmodium ovale

== Referanser ==
<references/>

[[Kategori:Protozooer]]