Redigerer Antrasykliner

'''Antrasykliner''' er en undergruppe av cytotoksiske [[antibiotika]] som er brukt i behandling av flere ulike [[Kreft|kreftsykdommer]]<ref name=":0">{{Kilde www|url=https://www.legemiddelhandboka.no/L2.1.4/Cytotoksiske_antibiotika|tittel=Legemiddelhåndboka|besøksdato=2021-06-15|verk=www.legemiddelhandboka.no}}</ref>. Dette er antibiotika som er giftige for våre egne celler, og derfor ikke brukes i behandling av bakterieinfeksjoner, men har vist seg å være svært nyttige i kreftbehandling der man ofte tolererer kraftigere bivirkninger. Antrasyklinene omfatter [[Legemiddel|legemidlene]] daunorubicin, doksorubicin, epirubicin og idarubicin som alle er strukturelt svært like og har like virkningsmekanismer. Legemidlene er effektive og brukes mot en rekke ulike kreftsykdommer, men grunnet utbredt doserelatert kardiotoksisitet er det begrensninger på hvor store kumulative doser av legemidlene en pasient kan få.

Daunorubicin ble ekstrahert fra bakterien ''[[Streptomyces]]'' ''peucetius'' på starten av 60-tallet, og var da det første antrasyklinet som ble oppdaget <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Daunomycin: A New Antibiotic with Antitumor Activity|publikasjon=Tumori Journal|doi=10.1177/030089166304900305|url=https://doi.org/10.1177/030089166304900305|dato=1963-05-01|fornavn=Aurelio|etternavn=Di Marco|etternavn2=Gaetani|fornavn2=Marcello|etternavn3=Dorigotti|fornavn3=Luciano|etternavn4=Soldati|fornavn4=Maria|etternavn5=Bellini|fornavn5=Ornella|serie=3|språk=en|bind=49|sider=203–217|issn=0300-8916|besøksdato=2021-06-15}}</ref>. Doksorubicin ble senere ekstrahert fra en mutert variant av bakterien, ''Streptomyces peucetius'' var. ''caesius'' <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Adriamycin, 14-hydroxydaimomycin, a new antitumor antibiotic from S. Peucetius var. caesius|publikasjon=Biotechnology and Bioengineering|doi=10.1002/bit.260110607|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/bit.260110607|dato=1969|fornavn=F.|etternavn=Arcamone|etternavn2=Cassinelli|fornavn2=G.|etternavn3=Fantini|fornavn3=G.|etternavn4=Grein|fornavn4=A.|etternavn5=Orezzi|fornavn5=P.|etternavn6=Pol|fornavn6=C.|etternavn7=Spalla|fornavn7=C.|serie=6|språk=en|bind=11|sider=1101–1110|issn=1097-0290|besøksdato=2021-06-15}}</ref>'','' og er i dag en av de cellegiftene med bredest bruksområde i kreftbehandling. Epirubicin og idarubicin er derivert fra henholdsvis doxorubicin og daunorubicin.

Alle antrasyklinene er tetrasykliske, som betyr at de består av 4 ringstrukturer, og har en påkoblet aminosukkergruppe, men har ellers noen kjemiske ulikheter. 

== Virkningsmekanisme ==
Det er foreslått flere ulike virkningsmekanismer som gir antrasykliner den cytotoksiske effekten som er utnyttet i kreftbehandling, men blant annet hemming av topoisomerase II, interkalering med DNA og dannelse av frie oksygenradikaler er sett på som viktige komponenter i antrasykliners effektivitet i kreftbehandling, og er nevnt under.

===Hemming av topoisomerase II===

Topoisomerase II er et [[enzym]] i cellene våre som hjelper til med oppkveiling av [[DNA]]-tråden når [[Celle|celler]] skal dele seg eller det skal dannes [[Protein|proteiner]]<ref name=":1">{{Kilde bok|tittel=Rang and Dale's Pharmacology|etternavn=Rang|fornavn=H. P.|utgiver=Elsevier|år=2016|isbn=0702053627}}</ref>. Under disse prosessene må DNA-tråden kveiles opp fra dobbelheliksen den er i, og for at det ikke skal dannes floker når den doble tråden snurres opp, kutter og limer topoisomerase II DNA-tråden underveis. Hemming av dette enzymet antas å være en av hovedeffektene til antrasyklinene <ref name=":2">{{Kilde artikkel|tittel=A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daunorubicin|publikasjon=Biochemical Pharmacology|doi=10.1016/s0006-2952(98)00307-4|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10075079/|dato=1999-04-01|fornavn=D. A.|etternavn=Gewirtz|serie=7|bind=57|sider=727–741|issn=0006-2952|pmid=10075079|besøksdato=2021-06-15}}</ref>. Når dette enzymet hemmes, vil ikke lengre cellene klare å dele seg eller danne proteiner, og vil dermed ikke kunne formere seg videre. Dette vil til slutt føre til celledød. 

===DNA-interkalering===

I tillegg til å hemme topoisomerase II binder også antrasyklinene til DNA, og hemmer på denne måten både DNA og [[RNA]]-syntese, og følgelig også [[celledeling]] og [[proteinsyntese]]<nowiki/>n <ref name=":1" /><ref name=":2" />.

===Dannelse av frie oksygenradikaler===

Bruk av antrasykliner fører til dannelse av frie oksygenradikaler i celler, og også dette er trodd til å være en av mekanismene for legemidlenes effekt i kreftbehandling . Når frie oksygenradikaler dannes i store mengder vil disse reagere med cellekomponenter, for eksempel DNA-tråden, som kan være dødelig for cellen. Kompleksdannelse mellom doksorubicin og jern i cellene er også antatt å føre til dannelse av frie oksygenradikaler <ref name=":2" />.

== Bivirkninger av antrasykliner ==
Nesten alle pasienter opplever [[Kvalme og brekninger|kvalme]], brekninger og [[alopesi]] under behandling. Bivirkninger som [[feber]], [[anoreksi]], stomatitt og [[diaré]] er også vanlige under behandlingsforløpet <ref>{{Kilde www|url=https://www.legemiddelhandboka.no/L2.1.4.1/Doksorubicin|tittel=Legemiddelhåndboka|besøksdato=2021-06-15|verk=www.legemiddelhandboka.no}}</ref><ref>{{Kilde www|url=https://www.legemiddelhandboka.no/L2.1.4.3/Daunorubicin|tittel=Legemiddelhåndboka|besøksdato=2021-06-15|verk=www.legemiddelhandboka.no}}</ref><ref>{{Kilde www|url=https://www.legemiddelhandboka.no/L2.1.4.4/Idarubicin|tittel=Legemiddelhåndboka|besøksdato=2021-06-15|verk=www.legemiddelhandboka.no}}</ref><ref>{{Kilde www|url=https://www.legemiddelhandboka.no/L2.1.4.2/Epirubicin|tittel=Legemiddelhåndboka|besøksdato=2021-06-15|verk=www.legemiddelhandboka.no}}</ref>. Legemidlene er benmargstoksiske og kan forårsake akutt [[benmargssuppresjon]], men dette er stort sett forbigående. Rød [[urin]] etter administrering av legemidlene kan forekomme, men dette er grunnet fargen på legemidlene. 

Dersom legemidlene kommer ekstravasalt, altså at legemidlet med et uhell kommer utenfor [[Vene|venen]] under [[Infusjon|infusjonen]], kan dette være svært lokalirriterende og forårsake vevsnekrose. 


===Kardiotoksisitet===

Kardiotoksisitet er av de mest alvorlige [[Bivirkning|bivirkningene]] til antrasykliner, og er ofte den dosebegrensende bivirkningen <ref name=":0" />. Disse bivirkningene er dose-avhengige og begrenser anbefalt livslang dosering av antrasykliner. Kardiotoksisitet kan oppstå både akutt, under eller rett etter pasienten har fått administrert legemidlet, men det kan også oppstå kronisk kardiotoksisitet opptil flere år etter behandlingen er avsluttet <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Doxorubicin cardiomyopathy|publikasjon=Cardiology|doi=10.1159/000265166|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20016174/|dato=2010|fornavn=Kanu|etternavn=Chatterjee|etternavn2=Zhang|fornavn2=Jianqing|etternavn3=Honbo|fornavn3=Norman|etternavn4=Karliner|fornavn4=Joel S.|serie=2|bind=115|sider=155–162|issn=1421-9751|pmc=2848530|pmid=20016174|besøksdato=2021-06-15}}</ref>. Den akutte toksisiteten er ofte forbigående, men den kroniske kan medføre kardiomyopati som kan være irreversibel. 

Noen pasientgrupper kan være ekstra utsatt for kardiotoksisitet av antrasykliner. Dette gjelder blant andre barn, eldre og pasienter med preeksisterende kardiovaskulære sykdommer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Anthracycline cardiotoxicity|publikasjon=Expert Opinion on Drug Safety|doi=10.1517/14740338.5.6.791|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17044806/|dato=november 2006|fornavn=Robin L.|etternavn=Jones|etternavn2=Swanton|fornavn2=Charles|etternavn3=Ewer|fornavn3=Michael S.|serie=6|bind=5|sider=791–809|issn=1744-764X|pmid=17044806|besøksdato=2021-06-15}}</ref>. 

Mekanismene for kardiotoksisitet er ikke helt klarlagt, men det antas å ha sammenheng med akkumulering av antrasykliner i hjertet, hemming av en annen type topoisomerase som finnes i kardiomyocytter, dannelse av frie oksygenradikaler og skade av mitokondrier i hjertet <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Anthracycline cardiotoxicity: an update on mechanisms, monitoring and prevention|publikasjon=Heart|doi=10.1136/heartjnl-2017-312103|url=https://heart.bmj.com/content/104/12/971|dato=2018-06-01|fornavn=Peter A.|etternavn=Henriksen|serie=12|språk=en|bind=104|sider=971–977|issn=1355-6037|pmid=29217634|besøksdato=2021-06-15}}</ref>.

== Mekanismer for å dempe bivirkninger av antrasykliner ==
===Liposomale formuleringer===

En av mekanismene for å forsøke å begrense toksisiteten av antrasykliner er å danne liposomale formuleringer av legemidlene. [[Liposom|Liposomer]] er [[nanopartikler]] bestående av fosfolipider danner doble lipidlag som ligner cellemembraner <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Liposomes as nanomedical devices|publikasjon=International Journal of Nanomedicine|doi=10.2147/IJN.S68861|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25678787/|dato=2015|fornavn=Giuseppina|etternavn=Bozzuto|etternavn2=Molinari|fornavn2=Agnese|bind=10|sider=975–999|issn=1178-2013|pmc=4324542|pmid=25678787|besøksdato=2021-06-15}}</ref>. Disse kan blant annet brukes til å frakte både hydrofile og hydrofobe legemidler rundt i kroppen. 

Liposomer er brukt av flere grunner i legemiddelformulering, blant annet for å kunne transportere hydrofobe legemidler som ikke løselig i vann, for å gjøre behandling mer målrettet, men også for å senke toksisitet og bivirkninger av legemidler <ref>{{Kilde artikkel|tittel=NANOPARTICLES AND THEIR APPLICATIONS IN CELL AND MOLECULAR BIOLOGY|publikasjon=Integrative biology : quantitative biosciences from nano to macro|doi=10.1039/c3ib40165k|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3865110/|dato=januar 2014|fornavn=Edina C.|etternavn=Wang|etternavn2=Wang|fornavn2=Andrew Z.|serie=1|bind=6|sider=9–26|issn=1757-9694|pmc=3865110|pmid=24104563|besøksdato=2021-06-15}}</ref>. I kreftbehandling kan også liposomale formuleringer være gunstig for å utnytte EPR-effekten (enhanced permeability and retention) <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Exploiting the enhanced permeability and retention effect for tumor targeting|publikasjon=Drug Discovery Today|doi=10.1016/j.drudis.2006.07.005|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16935749/|dato=september 2006|fornavn=Arun K.|etternavn=Iyer|etternavn2=Khaled|fornavn2=Greish|etternavn3=Fang|fornavn3=Jun|etternavn4=Maeda|fornavn4=Hiroshi|serie=17-18|bind=11|sider=812–818|issn=1359-6446|pmid=16935749|besøksdato=2021-06-15}}</ref>. Denne effekten kommer av at kreftsvulster som krever mye næring danner nye blodårer med større porer enn vanlige blodårer via [[angiogenese]]. Gjennom disse porene kan liposomene trenge gjennom blodårene og inn i kreftsvulsten, men vil i mindre grad trenge gjennom blodårer andre steder i kroppen der vaskulaturen er tettere. Dette gjør at legemidlet vil konsentreres i kreftvevet og gi god effekt der, men konsentrasjonen i friskt vev vil være lavere som også gir færre bivirkninger andre steder i kroppen.

Den første lipoosmale formuleringen av et antrasyklin kom i 1995 under navnet CAELYX™/Doxil®, som var en legemiddelformulering av doksorubicin-holdige liposomer <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Doxil®--the first FDA-approved nano-drug: lessons learned|publikasjon=Journal of Controlled Release: Official Journal of the Controlled Release Society|doi=10.1016/j.jconrel.2012.03.020|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22484195/|dato=2012-06-10|fornavn=Yechezkel|etternavn=Barenholz|serie=2|bind=160|sider=117–134|issn=1873-4995|pmid=22484195|besøksdato=2021-06-15}}</ref>. Det er blitt vist at bruk av liposomal doksorubicin senker frekvensen av kardiotoksisitet sammenlignet med ikke-liposomalt doksorubicin<ref>{{Kilde artikkel|tittel=Reduced cardiotoxicity and comparable efficacy in a phase III trial of pegylated liposomal doxorubicin HCl (CAELYX/Doxil) versus conventional doxorubicin for first-line treatment of metastatic breast cancer|publikasjon=Annals of Oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology|doi=10.1093/annonc/mdh097|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14998846/|dato=mars 2004|fornavn=M. E. R.|etternavn=O'Brien|etternavn2=Wigler|fornavn2=N.|etternavn3=Inbar|fornavn3=M.|etternavn4=Rosso|fornavn4=R.|etternavn5=Grischke|fornavn5=E.|etternavn6=Santoro|fornavn6=A.|etternavn7=Catane|fornavn7=R.|etternavn8=Kieback|fornavn8=D. G.|etternavn9=Tomczak|fornavn9=P.|serie=3|bind=15|sider=440–449|issn=0923-7534|pmid=14998846|besøksdato=2021-06-15}}</ref>. CAELYX™ består av unilamellære liposomer som belagt med polyetylen glykol (PEG). PEG er polymerer som maskerer liposomene, og dermed hindrer at de raskt blir fjernet fra sirkulasjonen <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Liposomal curcumin and its application in cancer|publikasjon=International Journal of Nanomedicine|doi=10.2147/IJN.S132434|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28860764/|dato=2017|fornavn=Ting|etternavn=Feng|etternavn2=Wei|fornavn2=Yumeng|etternavn3=Lee|fornavn3=Robert J.|etternavn4=Zhao|fornavn4=Ling|bind=12|sider=6027–6044|issn=1178-2013|pmc=5573051|pmid=28860764|besøksdato=2021-06-15}}</ref>. Indikasjoner for bruk av CAELYX™ er blant annet AIDS-relatert Kaposi’s sarkom, livmorhalskreft, og metastasert brystkreft <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Doxil®--the first FDA-approved nano-drug: lessons learned|publikasjon=Journal of Controlled Release: Official Journal of the Controlled Release Society|doi=10.1016/j.jconrel.2012.03.020|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22484195/|dato=2012-06-10|fornavn=Yechezkel|etternavn=Barenholz|serie=2|bind=160|sider=117–134|issn=1873-4995|pmid=22484195|besøksdato=2021-06-15}}</ref>. 

Vyxeos er en annen, nylig godkjent liposomal antrasyklinformulering som inneholder daunorubicin og samt legemidlet [[cytarabin]] i behandling av [[akutt myelogen leukemi]]<ref>{{Kilde www|url=https://www.felleskatalogen.no/medisin/vyxeos-liposomal-jazz-pharmaceuticals-666257|tittel=Vyxeos liposomal «Jazz Pharmaceuticals» - Felleskatalogen|besøksdato=2021-06-15|verk=www.felleskatalogen.no}}</ref>. Disse legemidlene har allerede vært lenge i bruk i kombinasjon mot akutt myelogen leukemi i såkalt "7+3"-behandling.{{tr}}

===Deksrazoksan===

Deksrazoksan er et legemiddel som er brukt for noen pasienter til behandling av [[ekstravasasjon]] av antrasykliner under behandling<ref>{{Kilde www|url=https://www.legemiddelhandboka.no/L2.7.1/Deksrazoksan|tittel=Legemiddelhåndboka|besøksdato=2021-06-15|verk=www.legemiddelhandboka.no}}</ref>. Legemidlet virker ved å kelatere jern, og dermed hindrer dannelse av frie oksygenradikaler forårsaket av antrasyklin-jern komplekser som videre reduserer antrasyklin-toksisitet. Det er også brukt i andre land for å motvirke antrasyklin-indusert kardiotoksisitet <ref>{{Kilde artikkel|tittel=Strategies to prevent anthracycline-induced cardiotoxicity in cancer survivors|publikasjon=Cardio-Oncology (London, England)|doi=10.1186/s40959-019-0054-5|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32154024/|dato=2019|fornavn=Neha|etternavn=Bansal|etternavn2=Adams|fornavn2=M. Jacob|etternavn3=Ganatra|fornavn3=Sarju|etternavn4=Colan|fornavn4=Steven D.|etternavn5=Aggarwal|fornavn5=Sanjeev|etternavn6=Steiner|fornavn6=Rudolf|etternavn7=Amdani|fornavn7=Shahnawaz|etternavn8=Lipshultz|fornavn8=Emma R.|etternavn9=Lipshultz|fornavn9=Steven E.|bind=5|sider=18|issn=2057-3804|pmc=7048046|pmid=32154024|besøksdato=2021-06-15}}</ref>, men dette er ikke utnyttet i Norge grunnet at nytteverdien ikke er fullstendig klarlagt <ref>{{Kilde www|url=https://www.legemiddelhandboka.no/L2.7.1/Deksrazoksan|tittel=Legemiddelhåndboka|besøksdato=2021-06-15|verk=www.legemiddelhandboka.no}}</ref>. Videre er det også rapporter som mistenker at dette legemidlet kan senke effekten av antrasykliner mot kreftsykdommen <ref>{{Kilde www|url=https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/dexrazoxane-h-31-1275-article-31-referral-assessment-report_en.pdf|tittel=Assessment report Dexrazoxane-containing medicinal products (EMA/775079/2011)|besøksdato=21.05.2021|forlag=European Medicines Agency}}</ref>.

== Referanser ==
<references />


{{Autoritetsdata}}

[[Kategori:Legemidler]]
[[Kategori:Antibiotika]]
Beskrivelse	Hva du skriver	Hva du får
Kursiv	''Kursiv tekst''	Kursiv tekst
Fet	'''Fet tekst'''	Fet tekst
Fet & kursiv	'''''Fet & kursiv tekst'''''	*Fet & kursiv tekst*