Redigerer Alzheimers sykdom (avsnitt)

==Patofysiologi==
[[File:Alzheimer dementia (3) presenile onset.jpg|thumb|Histopatologisk bilde av senile plakk i cerebral cortex hos en person med Alzheimers sykdom i presenil-stadiet. Sølvimpregnering.]]

===Nevropatologi===
Alzheimers sykdom karakteriseres av tap av [[nevron]]er og synapser i [[hjernebarken]] og i enkelte subkortikale regioner. Tapet resulterer i [[atrofi]] («henfall») av de berørte regionene, inkludert degenerasjon i [[tinninglapp]]en og [[Isselapp|parietallapp]]en og deler av frontal cortex og [[gyrus cinguli]].<ref name="pmid12934968"/> Studier ved hjelp av [[Magnetresonanstomografi|MR]] og [[Positronemisjonstomografi|PET]] har dokumentert at størrelsen på bestemte områder av hjernen ble redusert hos pasienter, sammenlignet med tilsvarende bilder fra friske eldre. Samtidig med at størrelsen på hjerneområdene ble redusert, utviklet mild kognitiv svekkelse seg til Alzheimers sykdom hos pasientene.<ref>{{cite journal|author=Moan R|title=MRI software accurately IDs preclinical Alzheimer's disease|journal=Diagnostic Imaging|date=20. juli 2009|url=http://www.diagnosticimaging.com/news/display/article/113619/1428344|url-status=dead|archiveurl=http://arquivo.pt/wayback/20160516192841/http://www.diagnosticimaging.com/news/display/article/113619/1428344|archivedate=2016-05-16}}</ref>

Både amyloid plakk og neurofibrillære fiberknuter er klart synlige ved mikroskopi av hjernevev fra pasienter rammet av Alzheimers sykdom.<ref name="pmid15184601"/> Plakk er tette, for det meste uoppløselige avleiringer av amyloid-beta [[peptid]] og [[celle]]materiale utenfor og rundt nervecellene. Fiberknuter (nevrofibrillære floker) er oppsamlinger av det microtubuli-assosierte proteinet tau som har blitt hyperfosforylisert og akkumulert inne i cellene. Mange eldre utvikler plakk og fiberknuter som følge av aldring, men hjernen til Alzheimers-pasienter har et større antall plakk i bestemte områder av hjernen, som tinninglappen.<ref name="pmid8038565"/> Lewy-legemer er ikke sjeldne i alzheimerspasientens hjerne.<ref name="pmid11816795"/>

===Biokjemi===
[[File:Amyloid-plaque formation-big.jpg|right|thumb|border|Enzymer virker på APP (amyloid forløperprotein) ved å kutte opp forløperproteinet i mindre biter. Beta-amyloid fragment er viktig i dannelsen av senile plakk i Alzheimers.]]
Alzheimers sykdom har blitt identifisert som en proteinsykdom (proteopati) relatert til feil i sammenføyningen av proteiner, forårsaket av opphopning av unormalt brettede A-beta og tau-proteiner i hjernen.<ref name="pmid14528050"/> Plakk består av små [[peptid]]er, 39–43 [[aminosyre]]r lang, kalt beta-amyloid (også skrevet som A-beta eller Aβ). Beta-amyloid er et fragment fra et større protein kalt amyloid forløperprotein (APP), et transmembran-protein som penetrerer nevronets membran. APP er kritisk viktig for nevroners vekst og overlevelse og for reparasjon etter skade.<ref name="pmid16822978"/><ref name="pmid12927332"/> Ved Alzheimers sykdom fører en ukjent prosess til at APP deles opp i mindre fragmenter av enzymer gjennom proteolyse.<ref name="pmid15787600"/> Ett av disse fragmentene gir opphav til fibriller av beta-amyloid, som danner klumper som avleires utenfor nevronene i tette depoter som kalles senile plakk.<ref name="pmid15184601"/><ref name="pmid15004691"/>
[[File:TANGLES HIGH.jpg|right|thumb|Ved Alzheimers sykdom fører endringer i tau-protein til oppløsningen av mikrotubuli i hjernecellene.]]

Alzheimers sykdom er også ansett som en tauopati på grunn av unormal oppsamling av tau-protein. Hver nervecelle har et [[cytoskjelett]], en intern støttestruktur som delvis består av strukturer som kalles mikrotubuli. Mikrotubuliene er en form for kanaler som fører næringsstoffer og molekyler fra cellelegemet til endene av [[akson]]ene og tilbake. Et protein kalt ''Tau'' stabiliserer mikrotubuli når det er fosforylert, og kalles derfor et mikrotubulus-assosiert protein. Ved Alzheimers sydkom gjennomgår tau kjemiske endringer og blir hyperfosforylert. Proteinet begynner da å koble seg sammen med andre tråder og det dannes neurofibrillære fiberknuter. Til slutt går nevronets transportsystem i oppløsning.<ref name="pmid17604998"/>

===Sykdomsmekanisme===
Nøyaktig hvordan forstyrrelsene i produksjon og aggregering av beta-amyloid-peptid gir opphav til Alzheimer-patologi er ikke kjent.<ref name="pmid17622778"/> Amyloid-hypotesen peker tradisjonelt på opphopning av beta-amyloid-[[peptid]]er som den sentrale hendelsen som utløser degenerasjon av nevroner. Akkumulering av amyloid-fibriller, som antas å være den giftige formen for proteinet, forstyrrer cellens [[kalsium]]-[[Ioner|ion]]-[[homeostase]] og induserer programmert celledød ([[apoptose]]).<ref name="pmid2218531"/> Det er også kjent at Aβ selektivt bygger seg opp i [[Mitokondrium|mitokondriene]] i cellene i Alzheimers-pasienters hjerne, der det også hemmer visse [[Enzymer|enzym]]funksjoner og utnyttelse av [[glukose]] hos nevronene.<ref name="pmid17424907"/>

Ulike inflammatoriske prosesser og cytokiner kan også ha en rolle i patologien bak Alzheimers sykdom. [[Betennelse]] er en generell markør for [[Vev (biologi)|vevsskade]] ved alle sykdommer, og kan enten være sekundær til vevsskade ved Alzheimers sykdom eller utgjøre en markør for en immunologisk respons.<ref name="pmid15681814"/>

Endringer i fordelingen av ulike nevrotrope faktorer og i uttrykket til reseptorer som hjernederivert nevrotrop faktor (BDNF) har blitt beskrevet ved Alzheimers sykdom.<ref>{{cite journal
|author=Tapia-Arancibia L, Aliaga E, Silhol M, Arancibia S
|title=New insights into brain BDNF function in normal aging and Alzheimer disease
|journal=[[Brain Research Reviews]]
|volume=59
|issue=1
|pages=201–20
|year=2008
|month=november
|pmid=18708092
|doi=10.1016/j.brainresrev.2008.07.007
}}</ref><ref>{{cite journal
|doi=10.1111/j.1601-183X.2007.00378.x
|author=Schindowski K, Belarbi K, Buée L
|title=Neurotrophic factors in Alzheimer's disease: role of axonal transport
|journal= [[Genes, Brain and Behavior]]
|volume=7
|issue=Suppl 1
|pages=43–56
|year=2008
|month=februar
|pmid=18184369
|pmc=2228393
}}</ref>

===Genetikk===
De aller fleste tilfeller av Alzheimers sykdom opptrer sporadisk, noe som betyr at sykdommen ikke er arvelig, selv om forekomsten av bestemte gener gir risiko for å utvikle sykdommen. Den andre ytterligheten er familiære former for autosomal-dominant arv, som vanligvis har en debut før fylte 65 år. Forekomsten av denne formen for Alzheimers sykdom er 0,1 prosent.<ref name="pmid16876668"/>

De fleste tilfeller av autosomal, dominant, familiær Alzheimers kan tilskrives mutasjoner i ett av tre gener: amyloid forløperprotein (APP) og preseniliner 1 og 2.<ref name="pmid18332245"/> De fleste mutasjoner i APP og presenilin-gener øker produksjonen av et lite protein kalt Aβ 42, som er den viktigste komponenten i senile plakk.<ref name="pmid8938131"/> Noen av mutasjonene endrer bare størrelsesforholdet mellom Aβ42 og andre viktige varianter, for eksempel Aβ40, uten å øke Aβ42-nivåer.<ref name="pmid8938131"/><ref name="pmid17254019"/> Dette tyder på at presenilin-mutasjoner kan forårsake sykdom, selv om den lavere totale mengden Aβ som er produsert kan peke på andre roller for presenilin eller en rolle for endringer i funksjonen av APP og /eller fragmentene av det enn Aβ.

De fleste tilfeller av Alzheimers sykdom viser ikke autosomal-dominant arv og kalles sporadisk opptredende Alzheimers sykdom. Genetiske forskjeller kan likevel fungere som risikofaktorer. Den mest kjente genetiske risikofaktoren er arv av ε4-[[allel]]et av apolipoprotein E (APOE).<ref name="pmid8446617"/><ref name="pmid16567625"/> Mellom 40 og 80 % av pasientene med Alzheimers sykdom har minst ett apoE4 allel.<ref name="pmid16567625"/> APOE4-allelet øker risikoen for sykdommen til det tredobbelte hos heterozygote (toeggede) tvillinger og med 15 ganger hos homozygote (eneggede) tvillinger.<ref name="pmid16876668"/> Genetikere er enige om at mange andre gener også fungerer som risikofaktorer eller har beskyttende effekter, og påvirker utviklingen av sent debuterende Alzheimers sykdom.<ref name="pmid18332245"/> Over 400 gener har blitt testet for tilknytning til sent innsettende sporadisk opptredende Alzheimers sykdom,<ref name="pmid18332245"/> de fleste uten resultat.<ref name="pmid16876668"/>