Redigerer Alzheimers sykdom (avsnitt)

==Årsaker==

Flere konkurrerende hypoteser forsøker å forklare årsakene til sykdommen. Den eldste, som de fleste tilgjengelige medisinske behandlinger er basert på, er den ''kolinerge hypotesen'',<ref name="pmid10071091"/> som forklarer Alzheimers som et resultat av redusert syntese av [[Nevrotransmitter|signalstoff]]et [[acetylkolin]]. Den kolinerge hypotesen har ikke lenger bred støtte, hovedsakelig fordi medisiner beregnet på å behandle acetylkolinmangelen ikke har vært særlig effektive. Opptreden av store ansamlinger av [[protein]]et amyloid i nervesystemet,<ref name="pmid15236795"/> som fører til generalisert nevroinflammasjon, er foreslått som en kolinerg effekt.<ref name="pmid12934968"/>

Amyloidhypotesen ble lansert i 1991 og hevdet at amyloid beta (Aβ)-avleiringer er den grunnleggende årsaken til sykdommen.<ref name="pmid1763432"/><ref name="pmid11801334"/> Støtte for dette synet har en funnet i plasseringen av genet for amyloid-beta-forløperprotein (APP) på kromosom 21, sammen med det faktum at mennesker med trisomi 21 ([[Downs syndrom]]) som har en ekstra genkopi, nesten alltid får Alzheimers sykdom i 40-årsalderen.<ref name="pmid16904243"/><ref name="pmid15639317"/> Også APOE4, den viktigste genetiske risikofaktoren for Alzheimers sykdom, fører til stor ansamling av amyloid i hjernen før alzheimerssymptomer oppstår. Dermed skjer Aβ-deponering forut for klinisk Alzheimers.<ref name="pmid7566000"/> Ytterligere dokumentasjon kommer fra det faktum at [[Genetisk modifisert organisme|transgene]] mus som uttrykker en mutant form av det menneskelige APP-genet, utvikler fibrillære amyloidplakk og Alzheimerslignende hjernepatologi med spatiale læringsproblemer.<ref>Transgenic mice:
* {{cite journal
|author=Games D, Adams D, Alessandrini R, ''et al.''
|title=Alzheimer-type neuropathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein
|journal=Nature
|volume=373
|issue=6514
|pages=523–27
|year=1995
|month=februar
|pmid=7845465
|doi=10.1038/373523a0
}}
* {{cite journal
|author=Masliah E, Sisk A, Mallory M, Mucke L, Schenk D, Games D
|title=Comparison of neurodegenerative pathology in transgenic mice overexpressing V717F beta-amyloid precursor protein and Alzheimer's disease
|url=https://archive.org/details/sim_journal-of-neuroscience_1996-09-15_16_18/page/n244
|journal=J Neurosci
|volume=16
|issue=18
|pages=5795–811
|year=1996
|month=september
|pmid=8795633
}}
* {{cite journal
|author=Hsiao K, Chapman P, Nilsen S, ''et al.''
|title=Correlative memory deficits, Abeta elevation, and amyloid plaques in transgenic mice
|url=https://archive.org/details/sim_science_1996-10-04_274_5284/page/n101
|journal=Science (journal)
|volume=274
|issue=5284
|pages=99–102
|year=1996
|month=oktober
|pmid=8810256
|doi=10.1126/science.274.5284.99
}}
* {{cite journal
|author=Lalonde R, Dumont M, Staufenbiel M, Sturchler-Pierrat C, Strazielle C.
|title=Spatial learning, exploration, anxiety, and motor coordination in female APP23 transgenic mice with the Swedish mutation.
|journal=Brain Research (journal)
|volume=956
|pages=36–44, year=2002
|pmid=12426044
|doi=10.1016/S0006-8993(02)03476-5
|year=2002
|issue=1
}}</ref>

En eksperimentell vaksine fjernet amyloide plakk i tidlige forsøk med mennesker, men hadde ikke noen vesentlig effekt på demens.<ref name="pmid18640458"/> Forskere har mistenkt ikke-plakk Aβ-oligomerer (aggregater av mange monomerer) som primær sykdomsfremkallende form av Aβ. Disse toksiske oligomerene, også kalt amyloid-avledede diffusible ligander (ADDLs), binder seg til en overflatereseptor på [[Nevron|nerveceller]] og endrer strukturen av [[synapse]]n, og forstyrrer derved signaloverføringen mellom nervecellene.<ref name="pmid17251419"/>
En reseptor for Aβ-oligomerer kan være prionproteinet, det samme proteinet som har vært knyttet til kugalskap og den beslektede menneskelige tilstanden, [[Creutzfeldt-Jakobs sykdom]]. Prionproteinet kan potensielt knytte den underliggende mekanismen for de to nevrodegenerative lidelsene til mekanismen bak Alzheimers sykdom.<ref name="pmid19242475"/>

I 2009 ble det foreslått at en nær slektning av beta-amyloid protein, og ikke nødvendigvis beta-amyloid i seg selv, kan være en årsak til sykdommen. Ifølge denne nye teorien vil en amyloid-relatert mekanisme som poder nevronkoblinger i hjernen i den raske vekstfasen tidlig i livet, kunne bli utløst av aldringsprosesser senere i livet og føre til ødeleggelsen av nerveceller i Alzheimers sykdom.<ref name="Nikolaev"/> N-APP, et fragment av APP fra peptidets N-terminal, ligner beta-amyloid og spaltes fra APP av et av de samme enzymene. N-APP utløser en selvdestruerende kjede ved å binde seg til en reseptor kalt nevronal dødsreseptor 6 (DR6, også kjent som TNFRSF21).<ref name="Nikolaev"/> DR6 er i høy grad uttrykt i de menneskelige hjerneregionene som er mest berørt av Alzheimers, så det er mulig at N-APP/DR6-kjeden kan utløses i den aldrende hjernen og gi skade. I denne modellen spiller beta-amyloid en komplementær rolle ved å undertrykke synapsenes funksjon.

En studie fra 2004 fant at deponering av amyloide plakk ikke korrelerer godt med tap av nevroner.<ref name="pmid15039236"/> Denne observasjonen støtter ''tau-hypotesen'', ideen om at tau-protein-abnormiteter utøser sykdomskaskaden.<ref name="pmid11801334"/> I denne modellen begynner hyperfosforylert tau å koble seg med andre tråder av tau. Etter hvert danner de nevrofibrillære fiberknuter inne i nervecellene.<ref name="pmid1669718"/> Når dette skjer, disintegrerer mikrotubuliene, og nervecellens transportsystem kollapser.<ref name="pmid15615638"/> Resultatet blir først til feil i den biokjemiske signaloverføringen mellom nervecellene, og fører senere til celledød.<ref name="pmid17127334"/>
Herpes simplex-virus type 1 er også blitt hevdet å spille en utløsende rolle hos mennesker som er bærere av de mottakelige versjonene av apoE-genet.<ref name="pmid18487848"/>

En annen hypotese hevder at sykdommen kan være forårsaket av alders-relatert [[myelin]]henfall i hjernen. Demyelinisering fører til forstyrrelser i aksonal transport, noe som fører til tap av nevroner. Jern som utskilles i løpet av myelinhenfall, er antatt å forårsake ytterligere skade. Homeostatiske myelinreparasjonsprosesser bidrar til utvikling av proteinavleiringer som amyloid-beta og tau.<ref>PMID 19775776</ref><ref>PMID 15665415</ref><ref>PMID 18596894</ref>

Oksidativt stress er en vesentlig mekanisme i sykdommens patologi.<ref>Su, B; Wang, X; Nunomura, A; Moreira, PI; Lee, HG; Perry, G; Smith, MA; Zhu, X (2008). [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2780015/?tool=pmcentrez "Oxidative stress signaling in Alzheimer's disease"]. ''Current Alzheimer research'' '''5''' (6): 525-532. [[Digital objektidentifikator|doi]]: [http://www.ingentaconnect.com/content/ben/car/2008/00000005/00000006/art00004?token=0053109f6720297d7634707b497b6d7a24513838476d3f6a4b4b6e6e42576b642738e96ed12537150ba 10.2174/156720508786898451]. [[PubMed|PMID]]: [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19075578 19075578]</ref>

Hos pasienter med Alzheimers sykdom finner en at 70 % av locus coeruleus-celler som avgir [[noradrenalin]], er tapt. Cellene, som i tillegg til sin rolle som nevrotransmittere, lokalt diffunderer fra «knuter» som et endogent, antiinflammatorisk middel i mikromiljøet rundt nervecellene, gliacellene, og blodkar i neocortex og hippocampus.<ref name="Heneka"/> Det er vist at noradrenalin stimulerer mikroglia hos mus til å undertrykke Aβ-indusert produksjon av cytokiner og fagocytosen av Aβ.<ref name="Heneka"/> Funnet kan tyde på at degenerasjon av locus ceruleus kan være ansvarlig for økt Aβ- deponering i alzheimersrammede hjerner.<ref name="Heneka"/>