Redigerer Johannes VI Kantakouzenos (avsnitt)

=== Regjeringstiden ===
[[File:Meister der Schriften des Johannes VI. Cantacuzemos 001.jpg|thumb|left|200px|Johannes VI som keiser (tv) og munk (th)]]
I Johannes VI’s regjeringstid var imperiet allerede svekket, fattig og fragmentert, ikke minst etter den seks år lange borgerkrigen. Republikken Genova hadde i 1261, under [[Keiserriket Nikea]]s beleiring av Konstantinopel, inngått avtale med bysantinerne om en befestning i [[Galata]], og dette genovesiske handelssenteret sopte inn store tollinntekter på bekostning av handelen i Konstantinopel. Johannes VI ønsket nå å overta mer av handelen og senket tollsatsene i Konstantinopel. Dette førte til at genoveserne bevæpnet sin koloni og det fulgte en krig (1349-1350) som bysantinerne vant og hvor de brente ned store deler av Galata. For å forsvare sine interesser ble bysantinerne nødt til å inngå allianse med Venezia, som var Genovas fiende og konkurrent.

I 1351 ledet Johannes VI den 5. økumeniske konsilet i Konstantinopel hvor han forsvarte den religiøse retningen [[hesykasme]] som av den katolske kirke ble ansett for å være kjettersk. Dette skapte en ny religionsstrid mellom den ortodokse og katolske kirke<ref>Philip Sherrard, ''Byzantium'', ''Great Ages of Man Series Time-Life Books'', New York 1966 pp.74-75</ref>.

På denne tiden hadde serberne under ledelse av Stefan Dušan annektert det bysantinske Albania, og Johannes allierte seg med tyrkerne for å sikre seg mot serberne. Den 2. mars 1354 ble store deler av Trakia rammet av et voldsomt jordskjelv som la store deler av bebyggelsen i ruiner. Mange av innbyggerne rømte til andre områder og bosatte seg der. Etter dette trengte osmanske tyrkere seg inn i området og la det under seg med store nye bosettinger, til store protester fra bysantinerne. Dette la imidlertid grunnlaget for tyrkernes senere ekspansjon inn i Europa.

Den 21. november 1354 seilte hans svigersønn Johannes V Palaiologos ut fra Tenedos hvor han hadde vært forvist i eksil, og marsjerte inn i Konstantinopel. Johannes VI hadde stadig mistet mer av sin popularitet, og folket hyllet Johannes V som keiser, men han lot Johannes VI fortsette og de to skulle regjere i fellesskap. Johannes VI vurderte det likevel slik at han trakk seg fra embetet og la diadem og regalia fra seg den 4. desember 1354<ref>Norwich, s. 357</ref>.